流行病学
流行病学:
1.发病率 ICP在各个国家的发病率有很大差异,北欧的瑞典、芬兰,南美的智利、玻利维亚是高发地区。其中以智利的发病率最高,妊娠瘙痒高达13.2%,妊娠合并胆汁淤积发生率为2.4%。Reyes发现智利的Araucanian印第安混血种人的ICP发生率最高,妊娠瘙痒高达22.1%,妊娠合并胆汁淤积性
黄疸高达5.5%,提示该病的发生与种族及遗传学有关。我国上海等地区的发生率亦高,是应该引起注意的(表1)。
2.家族性 不少文献报道ICP有家族性发生的倾向。早在1965年Holzbach报告一例典型的家族性ICP病例,患者第1、2、3次妊娠均有严重瘙痒,第4胎为ICP,产后恢复正常,但在服用避孕药norethindrone及mestranol后
黄疸重现,停药20天后消退,患者母亲6次妊娠均有瘙痒,其姐姐2次妊娠亦均有
黄疸,分娩后消退。1976年DePagter报道一个家族4代133名成员中,有4例发生ICP,有9例在孕期出现瘙痒或
黄疸,有2例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年Holzbach又对一个容易发生ICP的5代50人家族中的3代18岁以上的男性和女性作了详细研究,对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验,结果表明ICP的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。因此Holzbach认为本症确有遗传的特点,家族中的男性可以是携带者,其表型是被抑制的。
3.基因研究 近年来,对有遗传性倾向的疾病,其分子水平的研究已经成为病因学的重点。Jansen等(2000)对进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)的基因水平作了阐述。他们将之分为3型,:PFICⅠ型及Ⅱ型是各为染色体18及染色体2中位点的突变。PFlCⅡ型及Ⅲ型引起肝胆系统分泌胆酸和磷脂的缺陷。良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)是与同样的家族性肝内胆汁淤积染色体18的1位点的突变相联系。胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分,ICP是与这些胆汁缺陷有关。
发病机制
发病机制:
1.雌激素与ICP的关系
(1)临床依据:在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因,现列举如下:①ICP多发生在妊娠晚期,正值雌激素分泌的高峰期;②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高,上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍,可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎,所分泌的雌激素较单胎多有关;③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似;④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者,再次妊娠时复发率较一般为高。
(2)实验室研究:很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响。关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径:①胆汁的渗透性增加;②肝窦间隙区钠、钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍;③窦状隙区域细胞膜的流动性下降,使胆盐的通过发生障碍;④雌激素代谢产物:D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积;⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成:人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少,还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位、分泌小泡至胆小管区域的运行等。
2.ICP与孕激素的关系 孕激素也是胎盘分泌的激素,尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性,但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人,其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2~1.0g/d)治疗,停止用药后,部分患者又自然恢复正常。然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少。早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似,Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物。结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α,20α-孕二醇的硫化产物增加,而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少。血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除,约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合,并可能系经有机阴离子载体转运,ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损,但葡萄糖醛酸并不改变,这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验,用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注,结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外,在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张,其内有高电子密度物沉积,其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现,肝脏病理变化相似,从电镜下观察,其变化更近似于人类的ICP。因此,孕激素有可能也是ICP的原因,但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。
3.ICP与抗心磷脂抗体的关系 抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA)是一种自身免疫性抗体,是自身免疫异常的重要表现。ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂。ACA作用于靶点,将损伤血管内皮细胞,使前列腺素I
2(PGI
2)的合成减少;同时又激活血小板,使血小板黏附、聚集并释放血栓素A
2(TXA
2)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的
血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP患者循环ACA水平显著升高,提示两者间可能存在着某种联系。从血液流变性减退、脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察,ICP与
妊高征有某些相同变化,因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的、与发病有关的病理生理变化之一。而肝细胞可能也受到ACA攻击,以致肝血流迟缓、肝细胞功能障碍,发生肝内胆汁淤积。这些尚有待于进一步研究。
4.硒与ICP的关系 硒(selenium,Se)是一种微量元素,妊娠时为满足孕妇体内需求,Se的摄入量增加,Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分,其功能认为与维生素E相关。从流行病学观察,ICP的发生率似乎有季节性的变化。Reyes等(2000)测定血中硒的浓度,与9年前比较,Se在非妊娠妇女中增加,自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L。在妊娠晚期时降至(1.08±0.25) μmol/L。为研究其季节性关系,Reyes等试图从Se、Zn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化。结果是Se的血中水平在夏季时高达(1.34±0.19)μmol/L,而Zn及Cu则减少,Reyes等认为近年来ICP的发生率下降可能与Se的升高有关,而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关。在国内,王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒、胎盘中硒的水平 以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系。ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低,而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降,呈一致性;正常妊娠时,抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤,而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时,细胞抗氧化防御能力下降,而雌激素的负荷增加,导致自由基形成,影响了肝的胞膜,降低了排泄胆汁的能力。
临床表现
临床表现:ICP是以妊娠中、晚期无皮肤损害的皮肤瘙痒为主要特点,少数在孕25周前发病。瘙痒常是最主要的主诉。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端,之后向近端扩展,严重病例可累及面部、颈部及耳,但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解,临床上处理较为困难,瘙痒可为持续性也可为间断性,可为全身性也可为局限性。程度可轻可重,轻者不影响日常工作,中、重度瘙痒可影响患者睡眠,多数病人瘙痒在夜间加重,部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。ICP患者瘙痒原因不明,有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处,对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸,因为大剂量胆酸可以诱发人类瘙痒,但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在,因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP患者有瘙痒的原因还不是很清楚。ICP患者一般没有皮疹,但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑。另外,在所有的ICP患者中有17%~75%的病人表现为轻度
黄疸,有时
黄疸也可能是唯一的主诉,但多数
黄疸是出现在瘙痒之后的l~4周。ICP是妊娠期
黄疸的第2大原因,仅次于肝炎。
黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症,还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐,但体检时肝区一般无压痛、
肝大小也在正常范围,无急性肝病的证据,80%的病人症状出现于30孕周之后,少数病人症状出现于25孕周之前,瘙痒多在产后数天消退,多数患者瘙痒症状在产后2天内即消失,而
黄疸一般消失较慢,但也多在数天内消失,个别患者在分娩后1个月才消失,但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4~6周。但也有报道ICP患者产后2年症状仍不消失,不过这种情况非常罕见。
实验室检查
实验室检查:
1.SGPT和SGOT 大多数ICP患者SGPT和SGOT均有轻度升高,吴味辛的134例中测定SGPT者111例,异常值81例,均值为121U;戴钟英报告的250例中均作SGPT检查,升高者216例(86.4%),均值为101.6U,其中超过200U者较少;Riszkowiski报告的43例中单纯ICP 29例,其SGPT及SGOT均值各为141U及69U。根据多数学者意见,SGPT较SGOT更为敏感。
2.胆红素 在早期文献中,ICP患者检测血清胆红素水平升高者较多。如Haemmerli(1966)报告29例ICP其血清胆红素水平均有升高。但在新近的研究中胆红素水平升高者并无如此之多,如吴味辛报告做总胆红素水平测定10l例,升高者66例,均值为37.45μmol/L(2.19mg/dl)[18.47~218.88μmol/L(1.08~12.8mg/dl)],1min胆红素测定89例,升高者59例,均值为16.93μmol/L (0.99mg/dl)。戴钟英报告的176例ICP中,血清总胆红素升高者36例(20.5%),均值为18.90μmol/L(1.69mg/dl),最高者为85.5μmol/L(5.0mg/dl),1min胆红素升高者28例(15.9%),均值为11.80μmol/L(0.69mg/dl)。
3.胆汁酸 胆汁酸是胆汁中胆烷酸的总称,人类的胆汁酸主要有两种:胆酸(CA)及鹅脱氧胆酸(CDCA)。在结肠中细菌可将胆酸转变成脱氧胆酸(DCA),并可将鹅脱氧胆酸转变成
石胆酸,DCA及
石胆酸都是次级胆酸。在肝细胞损伤或肝功能减退时,胆酸排泄不畅,因之在周围血清中积累。
ICP患者的CA及CDCA一般于妊娠30~32周后逐步升高,至妊娠40周时,各增加20倍及10倍,CA均值为9.64μmol/L,CDCA为4.74μmol/L,DCA为1.07μmol/L,CA∶CDCA=2∶1。妊娠单纯瘙痒而无肝功能损害,CA值仅轻度升高,少数患者可高于正常值的上限。
治疗
治疗:治疗ICP的目的是缓解因
胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的全身瘙痒症状;恢复正常的肝功能;降低血中
胆酸的浓度,从而降低因高
胆酸血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率、改善产科的结局。故所选的药物应该对母、婴均无不良影响。
1.药物治疗 本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。
(1)S-
腺苷基L-
蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine,SAMe):商品名思美泰,是近年来国外研究较多,效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病,妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效。其活性成分为S-
腺苷-L-
蛋氨酸,是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构,在人体内腺苷蛋氨酸由
蛋氨酸和
腺苷合成,并作为许多生物反应的底物遍布机体。所有组织之中,它作为甲基提供生理性巯基化合物前体,参与体内重要的生化反应。它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用,并刺激细胞膜的
磷脂合成,通过增加肝浆膜
磷脂成分,防止雌激素引起的胆汁淤积,它可通过转巯基反应,促使胆汁酸经硫酸化的途径转化,还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。其与
熊去氧胆酸合用效果最佳,可减轻痉挛、降低胆汁酸、转氨酶、结合胆红素等异常生化指标。一般每天800mg,静脉注射,14~20天为1个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转。该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。
(2)地塞米松:妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-胎盘单位,胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表雄酮(简称
DHEAS),它是胎盘产生雌激素的前身物质。地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺
DHEAS的分泌,降低了雌激素的产生,从而减轻了胆汁淤积。此外,它还可以解除小血管痉挛性收缩,降低周围血管阻力,加强心肌收缩力,改善母体循环及灌注的能力,并能促进胎肺成熟。Hirvioja等对10例孕28~37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服,连用7天,后3天逐渐减量而停药。结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻,血雌三醇(E
3)、血雌二醇(E
2)及总
胆酸水平均明显下降。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP的首选药物。
(3)
熊去氧胆酸(简称
UDCA):是一种天然的水溶性胆汁酸,其作用机制尚不明了,可能与下列因素有关:口服可以改变
胆酸池的成分,替代肝细胞膜上毒性大的内源性
胆酸,抑制肠道对疏水性
胆酸的重吸收而改善肝功能,降低
胆酸水平,改善胎儿胎盘单位的代谢环境,从而延长胎龄;其具有利胆作用,防止胆汁淤积,降低血清胆红素。
熊去氧胆酸(
UDCA)每天1g,分3次口服,连用20天,结果瘙痒症状减轻、血
胆酸及ALT下降,但是停药后可复发。
(4)考来烯胺(消胆胺):为一种强碱性离子交换树脂,口服后不被吸收。它与
胆酸结合,形成一种不被吸收的复合体,从粪便中排泄,从而阻断了
胆酸的肝肠循环而降低了血清
胆酸的浓度,对消痒有一定的疗效,但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪、维生素K及其他脂溶性维生素吸收,增加脂肪泻的发生率以及因
凝血酶原减少而使
凝血酶原时间延长。可用考来烯胺(消胆胺)4g,2~3次/d。同时补充维生素K和其他脂溶性维生素。
还有2种正在试用的药物:①epomeidol:是一种萜类化合物,可通过恢复肝细胞质膜的流动性,逆转雌激素诱导的胆汁淤积,可以明显改善瘙痒,未发现明确的毒副作用,但生化指标无明显改善;②瓜耳豆胶:是一种凝胶形成的纤维,可促进肠道排泄,减轻瘙痒症状,阻止胆汁酸水平的升高,但无法改善胆汁淤积。
(5)苯巴比妥:是一种酶的诱导剂,可以促使肝细胞增加胆红素与
葡萄糖醛酸结合的能力,因而增加了肝脏除去胆红素的能力,使血中胆红素下降,它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度,并通过改变胆固醇-7α-水解酶的活性,以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险,故孕期不宜长期连续服用此药,用法:每天口服100mg。
(6)
人血白蛋白或
血浆:有利于游离的胆红素的结合,减少胆红素进入胎儿体内,亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。
(7)中药治疗:中医理论认为ICP属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅,可以给予中药茵陈汤:柴胡10g,郁金10g,
丹参15g,茵陈10g,泽泻10g,当归10g;1次/d,7~10天为1个疗程。1996年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP 63例,无围生儿死亡,瘙痒症明显好转,对照组40例,围生儿死亡5例。
2.产科处理 对ICP患者,应该列入高危妊娠的管理,进行系统监护,加强产前宣教。对中、重度患者,应该提前入院,积极治疗直到分娩,并及时终止妊娠。入院后可以给予以下治疗:
(1)
氧气吸入2次/d,左侧卧位,每天按时计数胎动。每周测宫高,腹围,体重,以检测胎儿在宫内生长发育情况。
(2)孕35周以后,每周进行胎盘功能测定,如检测24h尿E3,血HCG,E3等了解胎盘功能;胎儿生物物理相评分;B型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况,羊水情况;多普勒超声波检查胎儿血流动力学的改变。可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况,临产后密切注意胎心率及羊水的变化。
(3)终止妊娠:对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围生儿发病率的重要措施。
①终止妊娠的时机当孕周≥35周时,估计胎儿体重≥2500g时,可以考虑终止妊娠。如果有胎盘功能减退,或者胎动忽然减少,生物物理相评分减少,NST为无反应型时,则需要及时终止妊娠。
②终止妊娠的方式:
A.病情轻,胎盘功能良好,可以选择引产。
B.下列情况应行剖宫产:a.既往有早产,死产及复发性ICP者;b.病程长,
胆酸及胆红素高或者合并妊娠高血压综合征等产科合并症;c.羊水过少者。
(4)预防产后出血:补充维生素K,产后加强子宫收缩,以减少产后出血。
预后
预后:针对ICP对围生儿有前述不良影响,目前基于改善ICP围生儿预后的产科处理方案也较多。20世纪70年代以前对ICP的认识不足,ICP的处理只是一般的期待疗法等其自然分娩,其围生儿的死亡率达10.7%,之后随着对ICP的认识的增加,在产前采取加强监护,胎儿一旦成熟即选择性终止妊娠,则ICP的围生儿的死亡率下降到3.5%。但尽管如此,对于ICP患者来说,目前各种产前监护措施尚不能很好地预测ICP患者胎儿宫内死亡。有人报道在胎儿宫内死亡前数小时胎儿监护仍正常,NST在胎儿死亡前2天仍正常,另外,胎儿死亡前数小时母亲仍能感到正常的胎动。说明目前的一些产前胎儿宫内健康状况的评估方法的标准尚不适合ICP。
Rioseco等回顾性地评估了对ICP的不同处理方案与围生儿预后的关系。发现轻度ICP患者34孕周后常规每周行NST检查,在38孕周并肯定胎儿已成熟时予以引产。其围生儿预后与36孕周伴有
黄疸的ICP患者予以引产之间也无明显差别。上述积极处理后ICP的围生儿预后与正常妊娠围生儿预后并无明显差别。其中
早产的发生率及羊水胎粪污染的发生率也与正常妊娠之间无明显差别。Alsulyman等研究ICP患者与有
胎死宫内病史的正常妊娠在孕34周时每周常规行NST检查及羊水量的评估,若无异常则不做任何干预,直至自然发动分娩或到孕42周时给予引产,发现ICP与正常妊娠之间围生儿预后无差别。ICP组有2例胎儿宫内死亡,围生儿死亡率为25‰。这2例死胎都是在NST检查正常后的5天之内死亡的。因而他也认为ICP的胎儿死亡,用传统的产前监护手段也是不可预测的。目前ICP患者产科处理方案最好还是在确定胎儿在宫内已成熟即予以终止妊娠,这也是降低ICP胎儿死亡的较好方法。